注射制劑變更滅菌工藝條件為III類變更，為注射劑zui常見的工藝變更。首先關注立題合理性（尤其是某些早期上市，安全性擔憂較大，臨床治療性、用藥順應性及劑型規(guī)格設計等方面不符合國食藥監(jiān)注[2008]7號文要求的品種）。在立題可行的前提下結合API性質、輔料及溶劑的性質、滅菌工藝特點、包材特性等進行詳細的研究和驗證工作。

 一、原輔料及處方分析。首先考慮是否需調整處方。即使處方不變，仍需分析處方與滅菌工藝變更的關聯。

 1.API的性質：重點關注與滅菌工藝變更相關的理化性質，如是否易氧化、是否易降解、pH值等。充分考慮API在溶液和固體狀態(tài)下穩(wěn)定性的差別。某些需過量投料的情況（如復方氨基酸）需驗證過量投料的必要性及過量程度。

 2.輔料的性質：考慮提高的滅菌條件對輔料或溶劑的影響。例：抗氧劑在提高的滅菌條件下是否穩(wěn)定、是否需增加抗氧劑含量、新滅菌條件下輔料之間是否會發(fā)生相互作用、注射用油是否可耐受提高的滅菌條件、質控要求是否滿足當前的技術要求等。

 3.處方的合理性。重點關注輔料種類和用量的合理性。不穩(wěn)定藥物一般可在處方中使用抗氧劑、金屬絡合劑等輔料并在生產中采用通氮氣等工藝。若使用增溶劑、助溶劑、抗氧劑、金屬絡合劑等輔料，應篩選種類和用量，用量應在安全用量范圍內并滿足注射級別要求。在制劑質量標準中控制抗氧劑等輔料的用量。

 二、滅菌工藝的優(yōu)選。原則：既殺滅微生物又避免藥物降解。溫度高滅菌時間長不利于藥物的穩(wěn)定。

 1.考察指標：與品種關鍵性質相關的指標如溶液顏色和澄清度、有關物質（雜質譜、各單個雜質含量，總雜質含量）、pH值、含量等；若采用抗氧劑和/或注射用油等輔料或溶劑，應增加可反映輔料或溶劑質量變化的指標。

 2.滅菌工藝條件的對比研究：對幾種可供選擇的滅菌條件進行優(yōu)選。建議結合已上市產品的處方工藝及貯藏條件進行研究。關注在研品種和已上市產品在抗氧劑/其他輔料或采取保護措施方面的差異。

 3.工藝研究與驗證：關鍵步驟及工藝參數的確定依據及合理性。關注變更前后生產規(guī)模、主要生產設備是否發(fā)生改變。僅變更滅菌工藝時驗證滅菌工藝。若改變抗氧劑用量并增加了通氮等工藝，應研究和驗證這些關鍵步驟及工藝參數。參考SFDA《關于發(fā)布化學藥品注射制劑和多組分生化藥注射制劑基本技術要求的通知》進行無菌驗證。⑴采用殘存概率滅菌法的產品進行微生物污染水平測定、熱分布和熱穿透試驗、微生物挑戰(zhàn)試驗等，監(jiān)測和控制滅菌前藥液中污染菌負荷情況；⑵采用過度殺滅滅菌法的產品進行熱分布和熱穿透等試驗。熱分布和熱穿透試驗報告一般需包括：①探頭分布情況；②空載和滿載條件下zui高溫度和平均溫度、zui低溫度和平均溫度的zui大波動數據，冷點的位置和溫度；③熱穿透試驗的zui大F0值、zui小F0值、平均F0值等。常規(guī)情況下熱分布試驗可采用滅菌柜設備性能驗證資料，小水針可不進行熱穿透試驗。

 4.包材容器：是否影響藥物與包材的相容性（即使藥包材未發(fā)生變更）。例：偏堿性的藥物采用低硼硅玻璃安瓿包裝時可能產生脫片等現象，滅菌條件的變更可能促進其發(fā)生；塑料包裝能否耐受提高的滅菌條件。

 5.質量研究和質量標準：關注產品質量的對比分析。

 ⑴參比制劑：shou選原研制劑；某些制劑上市較早而無法獲得原研產品時，參考化學藥物雜質研究技術指導原則等相關指導原則并結合變更前樣品進行質量對比研究。

 ⑵質量標準：比較注冊標準、ChP、國外主流藥典，參照相關技術指導原則分析現行質量標準是否合理。早期執(zhí)行的質量標準應隨當前技術要求的提高而提高。

 ⑶考察指標：一般應考察溶液顏色與澄清度、有關物質（雜質譜、各單個雜質含量，總雜質含量）、pH值、含量等重點項目。

 ⑷質量對比研究：重點關注雜質的對比研究。在滅菌工藝變更后驗證方法的適用性（變更工藝可能引入新的雜質），對雜質譜、各單個雜質含量、總雜質含量等與參比制劑進行對比分析。

 6.穩(wěn)定性考察：與變更前進行比較。關注試驗方案設計的合理性，對有關物質、含量等關鍵項目列出具體檢測數據。研究和分析新增的大于鑒定限的雜質。分析特殊的檢測數據變化情況。