家族性非自身免疫性常染色體顯性遺傳性甲狀腺功能亢進（familial non-autoimmune autosomal dominanthyperthyroidism，F(xiàn)NAH）和持續(xù)性、散發(fā)性、先天性非自身免疫性甲狀腺功能亢進（persistent sporadic congenital non-autoimmune hyperthyroidism， PSNAH）是少見的由促甲狀腺素受體（TSHR）胚系突變導致的甲狀腺功能亢進（甲亢），迄今尚無針對該類疾病的診治指南。

 此類少見的甲亢確診后需要積極治療以防止復發(fā)和并發(fā)癥的發(fā)生，更需要遺傳學咨詢和在起病前診斷，以期達到優(yōu)生優(yōu)育的目的。

 為此，2012年歐洲甲狀腺學會執(zhí)行委員會組建專家組，對由TSHR胚系突變導致的PSNAH擬定了相關(guān)指南，該指南內(nèi)容涵蓋了遺傳病因?qū)W和病理生理學背景，對臨床表現(xiàn)作出梳理，并提出診斷和治療原則建議，為臨床醫(yī)師了解此類少見病提供理論和實踐依據(jù)。

 一、FNAH和PSNAH的臨床特征

 1.FNAH是由TSHR基因組成型活性突變導致（TSHR突變數(shù)據(jù)庫Ⅲ，OMIM609152）。指南羅列了本病的六大重要臨床表現(xiàn)：

（1）具有常染色體顯性遺傳的非自身免疫性甲亢家族史；

（2）缺乏自身免疫的臨床表現(xiàn)，如突眼、脛前黏液水腫等，或其他自身免疫的實驗室指標，如甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）陽性、超聲低回聲表現(xiàn)、病理見淋巴細胞浸潤等。

少數(shù)病例報道見TPOAb及甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）陽性，與正常人群中甲狀腺自身抗體陽性發(fā)生率相一致；

（3）兒童患者可表現(xiàn)為甲狀腺彌漫性腫大，隨著病程延長可出現(xiàn)多發(fā)性結(jié)節(jié)，極少數(shù)病例可以沒有甲狀腺腫；

（4）出現(xiàn)甲亢表現(xiàn)的年齡差距甚大，跨度從新生兒到60歲均有，家族中發(fā)病年齡差異也很大，間隔19～56歲不等；

（5）甲亢的表現(xiàn)程度可為中度、亞臨床甲亢，或者嚴重甲亢；

（6）停藥、非清甲性同位素治療或部分甲狀腺切除術(shù)后短期內(nèi)復發(fā)。

2.PSNAH可分為在新生兒階段就起病（先天性散發(fā)性非自身免疫性甲亢），或者在之后被診斷為TSHR胚系突變引起的散發(fā)性甲亢，其基本特征如下：

（1）起病較FNAH早（從出生至11個月）且病情更嚴重；

（2）除外1例，其余病例均出現(xiàn)甲狀腺腫。起初甲狀腺為彌漫性腫大，隨著病程進展表現(xiàn)出多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫；

（3）TSHR抗體（TRAb）或TPOAb陰性，細胞學檢查無淋巴細胞浸潤，超聲檢查無低回聲區(qū)；

（4）孤立性甲亢（例如與促性腺激素依賴性性早熟無關(guān)的甲亢，或者有McCune-Albright綜合征的典型咖啡色皮損和骨纖維化改變）；

（5）沒有家族史或為非自身免疫性甲亢；

（6）胎兒甲亢隨著病程進展出現(xiàn)多種并發(fā)癥，如顱縫早閉或低出生體重（TSHR突變數(shù)據(jù)庫Ⅲ，OMIM609152）；

（7）停藥或甲狀腺次全切除術(shù)后短期內(nèi)甲亢復發(fā)，為了使大多數(shù)病例得到徹底緩解，手術(shù)后需追加甲狀腺同位素治療；

（8）沒有炎性的突眼表現(xiàn)，但非炎性的眼征如眼球突出，并不能除外PSNAH的診斷。

 二、FNAH及PSNAH的發(fā)病率、病因和病理生理學特征

 迄今報道共有27個FNAH家庭，15例PSNAH患者。在患病家庭中，女性成員更易發(fā)?。ㄅ?3例，男性69例）。在散發(fā)性甲亢（TSHR突變數(shù)據(jù)庫Ⅲ，OMIM609152）中無性別差異。新生兒甲亢少見，新生兒一過性甲亢幾乎都見于甲亢孕婦所生。

 本指南闡述了FNAH和PSNAH基本的病因?qū)W和病理生理學特性，業(yè)已證實，此類疾病都由TSHR組成型活性胚系突變導致，該基因由常染色體14q31處60kb的10個外顯子編碼（OMIM603372）。

 非自身免疫性常染色體顯性遺傳性甲亢家族的表型于1982年shou次由Thomas等描述，在南希一家48人中，有16名表現(xiàn)為非Graves病性甲狀腺毒癥。12年后，胚系突變V509A在此家庭被檢出，該突變可導致3倍于野生型TSHR的cAMP水平升高。

 當促甲狀腺素（TSH）與此突變受體結(jié)合后，通過cAMP和肌醇磷脂通路發(fā)揮作用，主要信號通路包括通過G蛋白耦聯(lián)激活腺苷環(huán)化酶，刺激細胞內(nèi)cAMP生成。cAMP通路可導致甲狀腺激素合成和甲狀腺細胞生長，從而引起甲狀腺功能和細胞增殖改變。

 FNAH相關(guān)TSHR基因突變亦可導致cAMP基線水平較野生型TSHR升高，在患病家族中升高1.5～5倍，散發(fā)病例中升高7倍。在同一個家庭中，具有基因突變但未發(fā)病的成員臨床表現(xiàn)各異，因此，除外cAMP通路激活，很可能有其他因素如遺傳背景或攝碘情況可以改變基因的表型表達。

 指南強調(diào)，由于組成型活性的TSHR表達，對于組成型活性輕度升高的新發(fā)TSHR突變病例需要進行離體功能特征的線性回歸分析，因為在各個實驗室中，一些突變表型的組成型活性差異很大，以往報道的2個胚系突變和4個體細胞突變都沒有在COS細胞中表現(xiàn)出組成型活性，而隨后的線性回歸分析證實TSHR表達導致組成型活性出現(xiàn)。

 所以，只有輕度組成型活性升高的TSHR突變需要用能夠控制大多數(shù)變異的可再現(xiàn)性方法來驗證，如受體表達。另外，沉默型TSHR胚系突變亦可存在。

 三、指南提出的相關(guān)建議

 1.指南建議，對于所有家族性甲狀腺毒癥或符合下列至少第1～3條者，需考慮診斷FNAH，以利于合理治療，特別是對于兒童患者，避免頻繁復發(fā)及并發(fā)癥出現(xiàn)。

（1）顯性遺傳的家族性非自身免疫性甲亢；

（2）缺乏自身免疫的證據(jù)，如眼部和皮膚的炎性表現(xiàn)、TRAb、超聲下缺乏低回聲表現(xiàn)、組織學表現(xiàn)無淋巴細胞浸潤；

（3）FT4明顯升高，TSH降低的孤立性甲亢或亞臨床甲亢；

（4）兒童患者彌漫性甲狀腺腫，成人患者多發(fā)性甲狀腺結(jié)節(jié)（甲狀腺不腫大并不能除外診斷）；

（5）停藥后，甲狀腺非全切術(shù)后或同位素治療后容易復發(fā)。

 2.指南認為，對于符合下列至少第1～3條的兒童患者，需考慮診斷PSNAH，以利盡早治療，避免頻繁復發(fā)和并發(fā)癥出現(xiàn)。

（1）無甲亢家族史；

（2）TRAb陰性，超聲無低回聲等自身免疫性表現(xiàn)；

（3）持續(xù)的新生兒孤立性甲亢（出生6周后不治療仍甲亢），新生兒甲亢經(jīng)藥物治療停藥后，甲狀腺次全切除術(shù)后或同位素治療后復發(fā)；

（4）新生兒甲狀腺彌漫性腫大，成人多發(fā)性甲狀腺腫。

 一般而言，PSNAH的診斷原則與FNAH類似，但PSNAH患者的臨床甲亢癥狀更為明顯，且沒有家族史。FNAH也稱TRAb陰性的Graves病，較PSNAH多見，對于有甲亢家族史的患者更應高度重視。

 指南明確表示，幾乎所有的PSNAH患者在1歲以內(nèi)都表現(xiàn)出臨床癥狀，多數(shù)先天性非自身免疫性甲亢新生兒均有早產(chǎn)和低出生體重。診斷時多可發(fā)現(xiàn)骨齡提前，生長加速患者體內(nèi)胰島素樣生長因子Ⅰ水平升高，在給予藥物治療后恢復正常水平。

 早產(chǎn)、低出生體重和骨齡提前多見于先天性甲亢，在PSNAH中表現(xiàn)并不突出，半數(shù)PSNAH患者存在顱縫早閉，生長遲緩如智力偏低，語言障礙和腦積水。

 其他新生兒甲亢表現(xiàn)包括黃疸、肝脾腫大、血小板減少、呼吸暫停和窒息，神經(jīng)肌肉癥狀亦見報道。甲狀腺體積差異較大，半數(shù)新生兒和嬰兒可見甲狀腺腫大，在兒童遲發(fā)型病例及延遲治療的患者中可出現(xiàn)性早熟和身材矮小。

 3.指南還進一步提出了篩查FNAH和PSNAH的建議。

（1）對出現(xiàn)FNAH和PSNAH癥狀的所有患者檢測是否存在TSHR胚系突變；

（2）對于存在TSHR胚系突變的患者，對其家人，即使是無癥狀及甲狀腺功能正常者，亦進行TSHR胚系突變檢測。目的是為了明確起病前診斷，并發(fā)現(xiàn)可能存在的基因突變和臨床表型差異；

（3）因為此病相關(guān)基因突變多數(shù)位于TSHR基因10號外顯子，外顯子需首先篩查，為了防止基因突變差異漏診，需同時篩查1~9號外顯子，對家族中甲亢成員進行染色體組成型活性變異檢測可解釋臨床表現(xiàn)的差異；

（4）對患者及無癥狀家庭成員（攜帶者）進行遺傳學咨詢。

 四、FNAH和PSNAH的治療原則

 因為此類疾病少見，目前無隨機對照研究，但是通過診斷明確的病例系列，指南建議可以權(quán)衡選擇不同治療方案。對于FNAH和PSNAH而言，甲狀腺次全切除術(shù)和非清甲性同位素治療以及藥物治療可導致頻繁復發(fā)，雖然長療程藥物治療可以控制甲亢，但可導致甲狀腺腫。

 在PSNAH患者中，垂體-甲狀腺軸恢復時間無法預測，TSH水平低下可在1歲以內(nèi)持續(xù)存在。

 FNAH的zui佳治療方案為：

（1）強烈推薦甲狀腺全切術(shù)后行同位素治療；

（2）藥物治療只在術(shù)前準備時使用，應用β受體阻滯劑如普萘洛爾減輕高代謝癥候群。

 PSNAH的zui佳治療方案：

（1）推薦行甲狀腺全切術(shù)以避免長期甲亢導致并發(fā)癥；

（2）顯性新生兒甲亢立即用甲巰咪唑治療（不選用丙硫氧嘧啶，因其可致嚴重肝損害），預后良好，可預防骨齡提前和神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育遲緩；

（3）盡可能多地切除甲狀腺，并盡早使用同位素治療以防復發(fā)，兒童患者5歲以后可行同位素治療；

（4）TSH水平抑制可長期存在（超過1歲），故測定TSH無法預測垂體鄄甲狀腺軸功能的恢復，甲亢復發(fā)時應充分考慮此現(xiàn)象的存在。

 綜上所述，由TSHR突變導致的FNAH和PSNAH是少見的甲亢類型，若不及時診斷和治療會對患兒生長發(fā)育產(chǎn)生不良影響，廣大臨床工作者特別是兒科和內(nèi)分泌科醫(yī)師應予以特別關(guān)注，但因確診需要進行基因水平的分析，制約了此類疾病在基層醫(yī)療機構(gòu)的診斷和處理。

 本指南明確指出，所有缺乏自身免疫證據(jù)的家族性甲狀腺毒癥和持續(xù)性孤立性新生兒甲亢患者均應評估是否患有FNAH或者PSNAH。

 首先，所有疑似患者應檢測TSHR基因是否有突變。若有，家族中其他成員，即使無癥狀且甲狀腺功能正常，也應接受基因突變檢測。

 對于確診病例，尤其是兒童，建議進行清除甲狀腺治療以防復發(fā)及并發(fā)癥的出現(xiàn)。對于具有FNAH或者PSNAH相關(guān)特征表現(xiàn)的兒童需要及時診斷便于盡早治療。