來自中科院生物物理研究所的研究人員在新研究中揭示出了，細(xì)胞壁成分脂多糖被傳遞并插入到細(xì)菌外膜中的分子結(jié)構(gòu)機(jī)制，相關(guān)論文“Structural basis for lipopolysaccharide insertion in the bacterial outer membrane”發(fā)表在6月18日的《自然》（Nature）雜志上。

 論文的通訊作者是中科院生物物理研究所的黃億華（Yihua Huang）研究員，其主要從事膜蛋白結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究，研究方向包括膜蛋白的生成與蛋白質(zhì)跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)理；及生物膜的生成。

 在革蘭氏陰性菌的表層，有由肽葡聚糖形成的細(xì)胞壁，在壁的外面，又有由蛋白質(zhì)、磷脂質(zhì)、脂多糖形成的膜層，與里面的細(xì)胞質(zhì)膜相對(duì)應(yīng)，特稱此層為細(xì)菌外膜。作為革蘭氏陰性菌的特有結(jié)構(gòu)，外膜像一個(gè)雙軌道結(jié)構(gòu)，為兩個(gè)電子致密層夾一個(gè)透明層，狀似細(xì)胞膜，但在生化上又不同于細(xì)胞膜。

 脂多糖(LPS)是革蘭氏陰性菌細(xì)胞壁外膜的獨(dú)有組成成分，結(jié)構(gòu)較復(fù)雜，由類脂A、核心多糖和O-特異側(cè)鏈3部分組成。類脂A是革蘭氏陰性菌致病性內(nèi)毒素的物質(zhì)基礎(chǔ)。LPS的結(jié)構(gòu)變化決定了革蘭氏陰性菌細(xì)胞表面抗原決定簇的多樣性。與磷壁酸相似，LPS具有吸附Mg,Ca等陽離子提高這些離子在細(xì)胞表面濃度的作用。

 此外，細(xì)菌外膜的LPS層賦予了革蘭氏陰性菌強(qiáng)有力的屏障對(duì)抗抗生素一類的有毒化合物進(jìn)入細(xì)胞，使得細(xì)菌能夠在惡劣的環(huán)境中生存。LPS還是先天免疫反應(yīng)的強(qiáng)有力的激活劑，作為保守性的病原體相關(guān)分子模式（PAMP）為先天免疫受體所識(shí)別。鑒于這些重要的功能，LPS無疑多于大多數(shù)革蘭氏陰性菌至關(guān)重要，能夠干擾它的生物信號(hào)通路將為開發(fā)出對(duì)抗致病菌的新型抗生素提供極好的機(jī)會(huì)。

 在細(xì)菌中，是借助于7個(gè)必不可少的脂多糖轉(zhuǎn)運(yùn)（Lpt）蛋白來將LPS從內(nèi)膜通過胞質(zhì)送至表面。在7個(gè)Lpt蛋白中，LptD-LptE復(fù)合物負(fù)責(zé)將LPS插入到外膜的外部小葉（external leaflet）中。然而，目前對(duì)于LPS插入外膜及裝配的精確機(jī)制仍不是很清楚。

 在這篇文章中，研究人員報(bào)告稱獲得了來自福氏志賀氏菌（Shigella flexneri），分辨率為2.4埃的110KD LptD–LptE膜蛋白復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)。這一結(jié)構(gòu)揭示出了一個(gè)前所未有的兩蛋白“插頭與桶”（ plug-and-barrel）的結(jié)構(gòu)，LptE嵌入到了LptD形成的由26股β折疊圍成的β桶狀(β-barrel)結(jié)構(gòu)中。重要的是，兩個(gè)脯氨酸殘基使得頭兩個(gè)β折疊的二級(jí)結(jié)構(gòu)扭曲，減弱了它們與鄰近β折疊的相互作用，在桶壁上生成了一個(gè)潛在的入口，使得LPS能夠側(cè)向擴(kuò)散到外膜。

 了解到細(xì)菌將防御屏障的重要元件脂多糖運(yùn)送到外膜上的機(jī)制，為開發(fā)出靶向細(xì)菌外膜的新抗生素策略開啟了大門。